Soutenance de thèse : Alexandr Gish

Titre : Endocannabinoïdes et Cannabinoïdes - biomarqueurs, matrices alternatives, méthodes alternatives de prélèvement et applications en toxicologie biologique et médicolégale

Membres du jury :

• M. Jean-michel GAULIER - UF de Toxicologie, Centre de Biologie Pathologie, CHU de LILLE / ULR4483 - Directeur de thèse
• M. Bruno MEGARBANE - Service de Réanimation Médicale et Toxicologique, Hôpital Lariboisière, APHP / INSERM UMRS-1144, Université de Paris - Rapporteur
• Mme. Anne Laure PELISSIER-ALICOT - APHM, CHU de la Timone, Service de médecine légale / INMED, Université d’Aix-Marseille - Rapporteure
• Mme. Stéphanie DELBAERE - Service de Physique et de RMN - Examinatrice
• Mme. Patrizia CARRIERI - SESSTIM INSERM UMR1252, Université d’Aix-Marseille - Examinatrice
• M. Pascal KINTZ - Institut de médecine légale de Strasbourg /Université de Strasbourg - Examinateur

Résumé :
Les cannabinoïdes, au sens large de ce terme (endocannabinoïdes, cannabis, cannabidiol, cannabinoïdes de synthèse ou d’hémisynthèse), font partie des sujets d’actualité pour des raisons scientifiques, sociétales et médiatiques. Cependant, et malgré de nombreuses recherches dans le domaine médical, plusieurs aspects pharmacologiques et toxicologiques de ces substances demeurent mal connus. La complexité de recherche analytique des molécules agissant sur les récepteurs cannabinoïdes réside d’une part, dans la multitude et la variété des cannabinoïdes endogènes (endocannabinoïdes) et exogènes (phytocannabinoïdes, cannabinoïdes de synthèse et d’hémisynthèse), et d’autre part dans leurs particularités physicochimiques, des concentrations circulantes généralement très faibles dans les matrices biologiques et un métabolisme parfois intense. Compte tenu de ces difficultés, la capacité d’identifier et de quantifier ces molécules présente de nombreux écueils sur les plans pré-analytique, analytique et post-analytique. L’objectif de ma thèse était d’appréhender ces difficultés et d’étudier les implications des endocannabinoïdes, et des cannabinoïdes en général, dans les domaines de la toxicologie biologique et médico-légale à travers le développement d’outils analytiques permettant leurs mises en évidence dans les différentes matrices biologiques. A cet effet, trois méthodes analytiques de quantification d’endocannabinoïdes et de substances endocannabinoïdes-like dans trois matrices biologiques différentes (plasma, cheveux et spot de sang séché - DBS), ainsi qu’un outil d’exploration de métabolisme in silico des cannabinoïdes de synthèse, ont été développées. Ces outils ont été mis en oeuvre dans 3 projets de recherche et ont permis (i) d’étudier la relation entre cannabinoïdes sériques et insulinorésistance chez des personnes coinfectées VIH-VHC et d’explorer les effets (de la guérison VHC et de la prise de cannabinoïdes) sur les endocannabinoïdes, (ii) d’étudier l’évolution des endocannabinoïdes dans le sang en période post-mortem, et (iii) d’étudier le métabolisme de 13 « nouveaux » cannabinoïdes de synthèse, pour certains, non décrit précédemment dans la littérature, circulant en 2023 sur l’île de Mayotte, France. Au total, ce travail réalisé au cours de ces trois années de thèse m’a permis d’élaborer des outils analytiques de détection et quantification d’endocannabinoïdes et de cannabinoïdes exogènes dans différentes matrices (et avec des méthodes alternatives de prélèvement sanguin) ; outils complétés de procédures in silico de prédiction à la fois du métabolisme et des paramètres analytiques de biomarqueurs (métabolites) d’exposition qui pourront être appliquées à un périmètre élargi en toxicologie biologique et médicolégale.

Mots-clés : endocannabinoïdes, cannabinoïdes, biomarqueurs, méthodes alternatives de prélèvement, toxicologie biologique, toxicologie médicolégale